Staphylococcus spp
1. Revisão Bibliográfica
A família Micrococaceae é constituída
pelos gêneros: Planococcus, Stomatococcus, Micrococcus e Staphylococcus.
O gênero Staphylococcus alberga
patógenos comuns para o ser humano, causando uma variedade de infecções que
variam de doenças cutâneas superficiais a infecções sistêmicas letais. Em
material biológico o Staphylococcus spp apresentam-se
como cocos Gram-positivos isolados, aos pares, em cadeias curtas e
principalmente agrupados aos cachos. O nome Staphylococcus
deriva do termo grego coco “semelhante a uvas” (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al.,2005; MURRAY et al., 2006).
São reconhecidas 33 espécies de
Staphylococcus de origem humana, animal e ambiental, algumas das quais são
destacadas no Quadro 1 (KONEMAN et al., 2001). As principais espécies
envolvidas em patogenicidade humana são Staphylococcus
aureus, Staphylococcus epidermidis,
Staphylococcus saprophyticus e Staphylococcus lugdunensis. As espécies encontradas associadas aos animais muito
raramente são encontradas como microbiota transitória ou com potencial
infectante para o homem, porém, indivíduos que trabalham em contato direto com
animais e produtos derivados, como trabalhadores rurais e manipuladores de
alimentos, açougueiros e magarefes, veterinários e fazendeiros estão sujeitos
ao contato e a riscos inerentes.
A ubiqüidade dos estafilococos (Quadro
1) é um fato que permite o isolamento destes microrganismos dos mais diversos
ambientes. Por isso praticamente todas as pessoas são colonizadas por
estafilococos. A bactéria é encontrada como parte da microbiota normal na
superfície cutânea Staphylococcus spp
coagulase-negativos e como flora transitória o Staphylococcus aureus (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al.,2005; MURRAY et al., 2006).
Os estafilococos são encontrados também
na orofaringe, nasofaringe, trato gastrointestinal, trato urogenital, coto
umbilical (recém-nascidos) e região perineal. A aderência dos estafilococos a
superfícies das mucosas é mediada por receptores para ácido teicóico. Grande parte da população adulta é portadora
persistente de cepas de Staphylococcus
aureus na superfície cutânea e na nasofaringe, fato relevante por que esta
incidência aumenta em pacientes hospitalizados, equipe médica, portadores de
doença eczematosa e em pacientes usuários de drogas ilícitas injetáveis ou por
motivos médicos (diabéticos por exemplo) (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al.,2005; MURRAY et al., 2006).
A presença de linhagens
multirresistentes (ver adiante) em portadores da comunidade e principalmente na
população nosocomial é responsável freqüentemente por infecções hospitalares.
Os estafilococos não resistem a altas temperaturas, assim como a desinfetantes
e soluções anti-sépticas. Mas por serem capazes de sobreviver em superfícies
secas por longos períodos podem ser veiculados por fômites. Portanto, o cuidado
com o instrumental médico aliado de normas técnicas de higiene pessoal
como lavação adequada das mãos devem ser
cuidadosamente seguidas para evitar-se a transferência do microrganismo da
equipe médica aos pacientes ou destes para outros pacientes susceptíveis
(KONEMAN et al., 2001;MIMS et
al.,2005;MURRAY et al., 2006).
Quadro
1 – Espécies de Staphylococcus encontrados no ser humano, primatas, outros animais
e no ambiente.
Espécies
|
Sítios
|
|
Staphylococcus
encontrados no ser humano
|
|
Staphylococcus
aureus
|
Espécie patogênica para o ser humano
e primatas encontrado em variados sítios, e como microbiota normal da pele e
narinas.
|
|
Staphylococcus epidermidis
|
Comumente isolado do homem e
primatas. Associado a diversas patologias, oportunista; agente de infecções
em pacientes com próteses.
|
|
Staphylococcus saprophyticus
|
Relacionado a infecções urinárias em
humanos, principalmente mulheres com vida sexual ativa.
|
|
Staphylococcus
haemolyticus
|
Microbiota normal da pele, também
encontrada em primatas não-humanos. Há relatos de linhagens resistentes a
vancomicina (CIM ³ 8 mg/mL após tratamento prolongado com a
droga)
|
|
Staphylococcus warneri
|
Bacteremia em pacientes em uso de com
cateteres, endocardite de válvulas naturais, osteomielite.
|
|
Espécies
|
Sítios
|
|
Staphylococcus
encontrados no ser humano
Continuação
|
|
Staphylococcus
hominis
|
Bacteremia em pacientes com câncer.
|
|
Staphylococcus
simulans
|
Relacionado
a endocardite em válvulas naturais, osteomielite. A cápsula inibe a
fagocitose “in vitro” e contribui
para sua sobrevivência “in vivo”.
|
|
Staphylococcus lugdunensis
|
Patógeno humano, endocardite de
válvulas naturais e protéticas, celulite, peritonite, osteomelite e
abscessos.
|
|
Staphylococcus captis
|
Microbiota normal de glândulas
sebáceas do couro cabeludo e fronte. Agente casual de endocardite de válvulas
naturais
|
|
Staphylococcus schleiferi
|
Envolvidos em várias infecções
humanas tais como: empiema cerebral, infecções de feridas, bacteremia.
|
|
Staphylococcus pasteuri
|
Ainda não associado a infecções
humanas
|
|
Staphylococcus auricularis
|
Encontrado no conduto auditivo dos
seres humanos, raramente envolvido em infecções.
|
|
Espécies
|
Sítios
|
|
Staphylococcus
encontrados no ser humano
Continuação
|
|
Staphylococcus cohnii
|
Microbiota normal da pele.
|
|
Staphylococcus
xylosus
|
Infecções das vias urinárias superior
e inferior
|
|
Staphylococcus saccharolyticus
|
Espécie anaeróbia anteriormente denominada Peptococcus saccharo-lyticus microbiota normal de mucosas humanas.
|
|
Staphylococcus caprae
|
Originalmente isolado de caprinos,
foi encontrado na pele de humanos.
|
|
Staphylococcus pulvereri
|
Espécie coagulase-negativa resistente
a novobiocina encontrado em seres humanos e galinhas.
|
Espécies
|
Sítios
|
Staphylococcus encontrados em outros animais
|
|
Staphylococcus intermedius
|
Microbiota normal de cães, visões,
cavalos e gatos. Podem causar infecções cutâneas e urinárias. É o isolado
coagulase-positiva predominante de cães. Recuperado de feridas provocadas por
mordedura de cães.
|
|
Staphylococcus hyicus
|
Encontrado em suínos, bovinos e no
leite de vaca.
|
|
Staphylococcus chromogenes
|
Produz infecções cutâneas em bovinos.
|
|
Staphylococcus sciuri
|
Encontrados em roedores
|
|
Staphylococcus
gallinarum
|
Encontrada em aves domésticas não é
patogênico.
|
|
Staphylococcus lentus
|
Microbiota normal de ovinos e
caprinos.
|
|
Staphylococcus equorum
|
Espécie rara de equinos
|
|
Staphylococcus delpini
|
Coagulase positiva que produz
infecções cultâneas purulentas em delfins.
|
|
Espécies
|
Sítios
|
Staphylococcus encontrados em outros animais
Continuação
|
|
Staphylococcus felis
|
Causa infecções em gatos.
|
|
Staphylococcus muscae
|
Encontrado em moscas que vivem em
estábulos de bovinos.
|
|
Staphylococcus piscifermentans
|
Isolado de peixes.
|
|
Staphylococcus vitulus
|
Microbiota normal de cavalos e
produtos carneos de ovinos, galinha, bovinos.
|
|
Espécies
|
Sítios
|
|
Outras espécies de Staphylococcus (origem ambiental)
|
|
Staphylococcus carnosus
|
Iniciador no processamento de salame
e salsichas
|
|
Staphylococcus caseolyticus
|
Espécie saprófitas encontrados no
leite e outros produtos lácteos
|
|
Staphylococcus kloosii
|
Encontrado em mamíferos.
|
|
Staphylococcus arlettae
|
Encontrado em mamíferos e aves.
|
(Adaptado de KONEMAN et al., 2001)
2.1
Fisiologia e Estrutura Microbiana
As bactérias do gênero Staphylococus caracterizam-se por serem
imóveis, anaeróbias facultativas, catalase-positivas e resistentes a altas
concentrações de sal (10% de cloreto de sódio). As células medem cerca de 0,5 a
1,5 mm de
diâmetro (MURRAY et al., 2006). O gênero Staphylococcus apresenta externamente uma cápsula
de polissacarídeos frouxa, mais comumente encontrada “in vivo”, que confere
proteção ao microrganismo contra os fatores do complemento e fagocitose. A
parede celular é composta de uma camada espessa de peptideoglicano constituida
de ácido N-acetilmurânico e N-acetilglicosamina com cerca de 10 camadas
alternadas entre si. Ainda na parede celular são encontradas proteínas A ligadas de forma covalente ao
peptideoglicano, as quais constituem fator de virulência , é uma proteina de
superfície, sendo encontrada na maioria das amostras de Staphylococcus aureus. A
proteina A é composta por uma cadeia
polipeptídica com peso molecular em torno de 58 mil Daltons, sendo responsáveis
pela interação com a porção Fc da molécula de IgG. Há demonstrações que esta
interação, direta ou indiretamente, provoca efeitos quimiotáticos,
anticomplementar, antifagocitário, liberação de histamina, reação de
hipersensibilidade e lesão plaquetária (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al.,2005; MURRAY et al., 2006).
Os ácidos teicóicos são polissacarídeos
complexos ricos em fosfato que se ligam também à camada de peptideoglicano e
são espécie-específicos. Desta forma, os ácidos teicóicos ribtol com resíduos
de N-acetilglicosamina (polissacarídeo A) estão presentes em Staphylococcus aureus e ácidos teicóicos
glicerol com resíduo glicosil (polissacarídeo B) são encontrados em Staphylococcus epidermidis. Os ácidos
teicóicos parecem estar envolvidos na ativação do complemento e na aderência
microbiana. Mais internamente está presente a membrana citoplasmática barreira
osmótica composta de proteínas, lipídios e carboidratos (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al.,2005; MURRAY et al., 2006).
2.2
Fatores de Virulência
As bactérias do gênero Staphylococcus apresentam diversos
fatores de virulência, entre os quais podemos citar fatores de aderência e
colonização, resistência a fagocitose, fatores de destruição tissular como
toxinas, enzimas associadas à invasividade de tecidos e ao escape do sistema
imune. Considera-se ainda, que a capacidade de manifestar resistência a drogas
esteja também entre os aspectos a serem considerados como determinantes de
patogenicidade microbiana (KONEMAN et al.,
2001; MIMS et al.,2005; Foster et al., 2005; MURRAY et al., 2006).
Apresentam-se a seguir
alguns destes fatores expressos em microrganismos do gênero Staphylococcus.
2.2.1 Toxinas estafilocócicas
·
Toxina
alfa: trata-se de uma toxina citotóxica para leucócitos, hemácias, plaquetas,
hepatócitos, fibroblastos, músculo liso de vasos sanguíneos e outras células.
Acredita-se que esta toxina seja capaz de inserir-se nas regiões hidrófobas da
membrana celular causando sua ruptura.
·
Toxina
beta: é denominada também como esfingomielinase C, termolábil sendo tóxica para
várias células como hemácias, macrófagos e leucócitos. Sua ação consiste em
catalisar a hidrólise dos fosfolípides da membrana celular com lise
proporcional á concentração de esfingomielina exposta na superfície celular das
células suscetíveis.
·
Toxina
delta: é uma grande proteína heterogênica e termoestável com ação tipo
detergente com amplo espectro citolítico
·
Toxina
gama: capaz de lisar hemácias e, células linfloblásticas humanas.
·
Leucocidinas:
a associação de dois componentes F e S induz o aumento da permeabilidade da
membrana celular dos leucócitos
provocando sua lise. Esta toxina confere resistência ao microganismo contra a
fagocitose.
·
Toxina esfoliativa: responsável pela síndrome
da pele escaldada estafilocócica (SSSS) observada em crianças de baixa idade,
uma dermatite esfoliativa. Esta toxina é conhecida também como esfoliatina ou
toxina epidermolítica sendo conhecidas duas formas distintas desta toxina: A e
B.
·
Toxina- 1 da síndrome do choque tóxico: esta
toxina é secretada durante o crescimento do microrganismo (TSST-1) é uma
exotoxina capaz de reproduzir muitas das manifestações clínicas desta síndrome.
·
Enterotoxinas:
são conhecidas cinco toxinas sorologicamente distintas (A a E) são resistentes
à hidrólise pelas enzimas gástricas e jejunais, além de serem termotolerantes a
até 100°C por 30 minutos. Estimulam o peristaltismo intestinal e tem efeito
sobre o sistema nervoso central associado ao vômito intenso e doença
gastrointestinal auto-limitada (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; Foster et al., 2005; MURRAY et al., 2006).
2.2.2
Enzimas estafilocócicas
·
Coagulase:
esta enzima esta relacionada à conversão de fibrogênio a fibrina insolúvel e
acredita-se que ela esteja ligada a formação de uma camada de fibrina ao redor
de um abscesso protegendo a bactéria da fagocitose. A maioria dos
estafilococos, patogênicos para os seres humanos, não produz coagulase sendo o Staphylococcus aureus produtor da mesma.
·
Catalase: catalisam a conversão de peróxido de
hidrogênio tóxico para o microrganismo em água e oxigênio livre, todos as
espécies de estafilococos produzem catalase.
·
Hialuronidase:
esta enzima favorece a disseminação do Staphylococcus
aureus no tecido, pois hidrolisa
ácidos hialurônicos presentes no tecido conjuntivo.
·
Fibrolisinas:
são chamadas também de estafiloquinases capazes de dissolver os coagulos de
fibrina produzidos pela coagulase.
·
Lipases:
hidroliza lipídios permitindo a invasão dos estafilococos nas regiões sebáceas
(furúnculos).
·
Nucleases: ainda não é conhecido o papel desta
enzima.
DNAse
(dexoxirribonuclease): enzima capaz de destruir o ácido desoxirribonucleico
(DNA) (KONEMAN et al., 2001; MIMS et
al., 2005; MURRAY et al., 2006).
2.2.3
Produção de muco
Produzido por cepas coagulase-negativas
que favorece a aderência a superfícies de cateteres e outros materiais
sintético. O muco também diminui a imunidade celular pela inibição da quimiotaxia
e fagocitose leucocitária (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; MURRAY et al., 2006).
2.2.4
Fatores que determinam resistência aos
antimicrobianos
Produção de enzimas inativadoras como b-lactamase ou Penicilinases: enzimas
capazes de hidrolisar o anel betalactâmicos de antibióticos. Estes aspectos
serão ampliados em revisão no tópico Resistência aos antibióticos no item 2.5
.1.1. (TAVARES et al., 1996).
2.3
Síndromes Clínicas
Os
estafilococos ocasionam doenças por mecanismos diversos que envolvem a produção
de toxina ou invasão tecidual. Algumas das síndromes decorrentes da etiologia
estafilocócica são quase que exclusivamente decorrentes da produção de toxinas,
como a síndrome da pele escaldada, a síndrome enterotoxigênica e a síndrome do
choque tóxico, enquanto outras ocorrem devido à formação de abscessos após
invasão tecidual. Apresentaremos a seguir alguns aspectos característicos das
estafilococcias.
2.3.1 Síndrome da pele escaldada estafilocócica (SSSS)
Causada
por uma toxina esfoliativa, tem início abrupto, com eritema e inflamação ao
redor da boca, que se expande por todo o corpo após dois dias. O sinal de
Nikolsky, deslocamento da pele após suave pressão, ocorre logo após a formação
de grandes bolhas e vesículas cutâneas. As vesículas são compostas de líquido
claro sem a presença do microrganismo. A doença é autolimitada e o epitélio é
recuperado em aproximadamente 10 dias (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; MURRAY et al., 2006).
2.3.2
Síndrome do choque tóxico (TSSS)
Ocorre principalmente em mulheres
menstruadas e outras com doença estafilocócica localizada. Ocorre abruptamente
com febre, hipotensão e exantema eritematoso macular difuso e envolvimento
múltiplo dos órgãos. O exantema evolui com acometimento das solas dos pés e palmas
das mãos. Cepas de Staphylococcus aureus
que produzem a toxina TSSS-1 são responsáveis pela síndrome. Durante o ciclo
menstrual o uso de absorvente do tipo tampão hiperabsorvente pode favorecer a
multiplicação do microrganismo presentes na vagina com conseqüente liberação de
grandes concentrações de toxinas com posterior absorção pela mucosa vaginal e
distribuição sistêmica. A mortalidade diminuiu com o conhecimento da doença.
Sabe-se que há risco de recidiva da doença caso não haja uma adequada antibioticoterapia
(KONEMAN et al., 2001; MIMS et al.,
2005; MURRAY et al., 2006).
2.3.3
Intoxicação alimentar estafilocócica
Trata-se de uma doença alimentar das
mais comuns, sendo na realidade uma intoxicação e não uma infecção. Foram
descritas cinco toxinas distintas sorologicamente, classificadas de A a E,
sendo a toxina A, que por ser termoestável, a mais comumente relacionada à
intoxicação alimentar. Alimentos como carnes processadas (presunto, carne de
porco salgada - compatível com a capacidade de o microrganismo crescer em
concentrações de até 10% de sal), massas recheadas com cremes, maionese,
sorvetes contaminadas com toxina estafilocócica. O alimento pode ser
contaminado pelo próprio manipulador uma vez que o microrganismo faz parte da
microbiota normal do ser humano. Uma vez ingerida a toxina, os sintomas
aparecem subitamente após quatro horas, em média, com vômito intenso, diarréia,
dor abdominal e algumas vezes febre alta e sudorese intensa. Os sintomas duram
cerca de 24 horas até que anticorpos sejam produzidos para neutralizar a
toxina. O tratamento é sintomático com reposição de líquidos. Os organismos
podem ser cultivados a partir de alimentos contaminados desde que não tenham
sofrido processamento como cozimento, por exemplo. Também pode ser pesquisada a
toxina (KONEMAN et al., 2001; MIMS et
al., 2005; MURRAY et al., 2006).
2.3.4 Outras manifestações clínicas oportunistas
Infecções cutâneas: as infecções de
pele e tecidos moles são na maioria das vezes causadas por linhagens de Staphylococcus aureus e mais raramente por outros Staphylococcus spp coagulase-negativa.
Portanto as manifestações que são descristas a seguir se referem,
principalmente, a infecções por Staphylococcus
aureus e Staphylococcus epidermidis os dois principais patógenos deste gênero:
Entre as manifestações cutâneas mais comuns de etiologia estafilocócicas estão
o impetigo, a foliculite, furúnculos, carbúnculos e infecções de feridas,
inclusive de feridas cirúrgicas. Infecções sistêmicas também ocorrem com
freqüência como bacteremia, endocardite, pneumonia e empiema, osteomielite e
infecções urinárias (KONEMAN et al., 2001;
MIMS et al., 2005; MURRAY et al.,
2006).
Impetigo é uma infecção superficial que
incide principalmente em crianças de pouca idade manifestando-se principalmente
na face e nos membros. Inicia-se com uma mácula que evolui para vesículas
repletas de pus (pústulas) com base eritematosa. Na verdade, o impetigo é
causado pelo Streptococcus sp do
Grupo “A” sendo o Staphylococcus aureus
um coadjuvante isolado em 20% dos casos (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; MURRAY et al., 2006).
A foliculite é uma infecção piogênica
que ocorre no folículo piloso que pode evoluir para a um abscesso grave. Quando
ocorre nos pelos das pálpebras a foliculite é chamada de “terçol” (KONEMAN et al., 2001;
MIMS et al., 2005; MURRAY et al.,
2006).
Os furúnculos são uma extensão das
folicultes com formação de tecido necrótico muito dolorosos e com grande
drenagem de pus (KONEMAN et al., 2001;
MIMS et al., 2005; MURRAY et al.,
2006).
Os carbúnculos ocorrem por coalescência
de furúnculos atingindo o tecido subcutâneo mais profundo podendo ocorrer
bacteremia com disseminação secundária para outros tecidos (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; MURRAY et
al., 2006).
As infecções estafilocócicas de feridas
podem ocorre após traumas e cirúrgias a
partir de microrganismos que colonizam a pele e manifesta-se com edema,
eritema, dor e acumulo de material purulento (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; MURRAY et al., 2006).
Bacteremia e endocardite: o Staphylococcus aureus é o organismo
Gram- positivo mais comumente relacionado a este quadro clínico. O foco
primário das bacteremias pode ser infecções de pele, pulmões ou outros tecidos.
Contudo a maioria das bacteremias por Staphylococcus
aureus e Staphylococcus spp coagulase-negativa, principalmente Staphylococcus epidermides, são adquiridos no ambiente
hospitalar após um procedimento cirúrgico ou via cateter intravascular (cateter
de demora) (KONEMAN et al., 2001;
MIMS et al., 2005; MURRAY et al.,
2006).
A endocardite por estafilococo é grave
e responsável por 50% de óbitos e estão relacionados em pacientes com
bacteremia anterior. É observado endocadite também em usuários de drogas de
abuso injetáveis envolvendo a válvula direita (tricúspide) (KONEMAN et al., 2001; MIMS et al., 2005; Foster et
al., 2005; MURRAY et al., 2006).
Pneumonia e empiema: a infecção
pulmonar pode ocorrer após aspiração de secreções orais ou disseminação
hematogênica do organismo a partir de um foco de infecção distal. A pneumonia
por absorção é mais observada em pacientes com fibrose cística, gripe, doença
obstrutiva crônica (COPD) ou bronquiectasia. O epiema ocorre em 10% dos casos
de pneumonia sendo o Staphylococcus
aureus responsável por um terço
destes casos (KONEMAN et al., 2001;
MIMS et al., 2005; MURRAY et al.,
2006).
Osteomielite e artrite séptica: resulta
de infecção hematogênica ou infecção
secundária após um trauma ou cirúrgia. Staphylococcus
epidermidis é o segundo maior
isolado nas doenças infecciosas estafilocócicas responsável, como citado
anteriormente, por endocardites e outras infecções graves. Contudo, este germe
supera o Staphylococcus aureus nas infecções de cateter, circuito
e próteses articulares devido a sua capacidade de produzir um muco polissacarídico
capaz de fixá-los aos cateteres e próteses articulares além de protegê-los
contra a antibioticoterapia e da resposta imune e celular dos indivíduos
(KONEMAN et al., 2001; MIMS et al.,
2005; MURRAY et al., 2006).
As infecções urinárias são mais comumente
causadas por Staphylococcus saprophyticus (coagulase-negativo), principalmente
em mulheres jovens sexualmente ativas.
Muito embora, o Staphylococcus aureus (coagulase-positivos) seja considerado mais
virulento que os Staphylococcus spp
(coagulale-negativos) é importante destacar que estes estão sendo cada vez mais
relacionados a infecções dos mais diversos sítios inclusive apresentando padrão
de multirresistência a (KONEMAN et al., 2001;
MIMS et al., 2005; ROSSI et al., 2005; MURRAY et al., 2006).
2.4 Resistência a Antimicrobianos
A resistência bacteriana a
antimicrobianos é um fenômeno genético relacionado a genes que codificam
diferentes determinantes que codificam fatores e promovem mecanismos
bioquímicos que impedem a ação das drogas. A resistência pode ser originada em
mutações genéticas que ocorrem durante o processo de replicação do
microrganismo que resultam em “erros de cópias” na seqüência de bases do DNA.
Uma bactéria é considerada resistente a um antibiótico quando ela é capaz de
crescer “in vitro” na presença da
concentração que esta droga atinge no sangue. Assim o conceito de sensível e
resistente é relativo em função das concentrações capazes de se conseguir no
sangue (TAVARES et al., 1996).
2.4.1 Tipos de resistência
Atualmente muitos são os
mecanismos de resistência a antimicrobianos conhecidos. Neste trabalho nos
prenderemos apenas aos tipos de resistência relacionados ao tema da pesquisa e
mais relevantes para este estudo: Resistência cruzada, Resistência
constitutiva, Resistência induzida, Resistência múltipla, Resistência por
exclusão do antibiótico.
·
Resistência cruzada é aquela na qual o mecanismo bioquímico de
resistência a uma droga é o mesmo para outra. A resistência cruzada ocorre mais
freqüentemente entre antimicrobianos de uma mesma família com um mesmo
mecanismo de ação como por exemplo à resistência cruzada do Staphylococcus aureus para penicilinas
mediada por enzimas b-lactamases. Contudo isso
não é rigoroso pois fundamentalmente a resistência cruzada depende do mecanismo
de resistência podendo ocorrer entre drogas de famílias diferentes. Um exemplo
é a resistência cruzada entre penicilinas e cefalosporinas as quais pertencem a
grupos distintos, mas possuem o mesmo mecanismo de ação (TAVARES et al, 1996; ROSSI et al.,
2005)
·
Resistência constitutiva é aquela que ocorre por mutação no locus genético cromossômico promovendo
um aumento na produção enzimática ativa contra um determinado antimicrobiano
independentemente da concentração do antibiótico no meio (TAVARES et al, 1996; ROSSI et al.,
2005).
·
Resistência induzida ou indução enzimática é um fenômeno que
ocorre com a produção da célula de um determinado elemento, quando submetida à
ação de um outro elemento. Este tipo de resistência resulta de genes presentes
no cromossomo bacteriano e que normalmente não se expressão devido à presença
de elementos repressores. A resistência induzível ocorre com produção de
enzimas provocada pela presença do antimicrobiano geralmente em concentrações
elevadas. É uma resistência natural, genotipicamente falando, reprimida que se
expressa fenotipicamente como resistência adquirida ao haver exposição do
microrganismo ao elemento desrepresor (antibiótico) (TAVARES et al,1996; ROSSI et al.,
2005).
Assim, a produção de b-lactamases pode ser
induzida quando um determinado microrganismo, capaz de produzi-las, entrar em
contato com um betalactâmico (penicilina, cefalosporina). A regulação genética
da produção de penicilinase por bactérias Gram-positivas por indução é
codificada por genes contidos em plasmídios e, da mesma forma, os plasmídios
são repressores da síntese de penicilinases. A ação indutora pode manter se nas
células da progênie e se prolonga por algumas gerações, mesmo na ausência do
antibiótico indutor (ex. Staphylococcus
aureus, Bacillus licheniformis, Bacillus cereus – produtores de b-lactamases). A resistência
induzida não é exclusiva de antibióticos beta-lactâmicos e carbapenens sendo
encontrada também para o cloranfenicol, macrolídeos e linosamidas (TAVARES et al, 1996; ROSSI et al., 2005).
·
Resistência múltipla é aquela na qual o microrganismo é resistente
a duas ou mais drogas. Esta resistência pode ser mediada por genes contidos em
plasmídios conjugantes integrados ao cromossoma bacteriano como o plasmídio R
que carrega genes de resistência múltipla com padrões de resistência cruzada
para antibióticos não relacionados estruturalmente (TAVARES et al.,1996; ROSSI et al.,
2005).
·
Resistência por exclusão do antibiótico: neste tipo de resistência
as bombas de efluxo ativo fazem com que
o antibiótico seja rapidamente bombeado para fora da bactéria, diminuindo
significativamente a eficácia do antibiótico (TAVARES et al, 1996; ROSSI et
al., 2005).
2.4.2
Resistência dos Staphylococcus spp aos antimicrobianos
O aumento do número de casos de Staphylococcus aureus resistentes a múltiplas drogas em todo o
mundo tem sido relatado em diversas publicações. Dados do “National Nosocomial Infections Surveillance, do Center for Disease
Control and Prevention (CDC)”, demonstraram que, desde 1999, o número de casos
de “Staphylococcus aureus Resistentes a Meticilina – MRSA”, ultrapassa a 50% entre os pacientes em
UTIs (ROSSI et al., 2005).
No Brasil este número está em torno de 40% a 80%
principalmente em UTI. A prevalência de morte é maior nos pacientes com infecção
por MRSA (49 a 55%) do que nos paciente infectados por Staphylococcus aureus sensíveis a meticilina (MSSA) 20 a 32% (ROSSI
et al., 2005). É importante frisar que a meticilina foi substituída pela
oxacilina que possui o mesmo espectro e mecanismo de ação. Desta forma cepas
MRSA podem ser denominadas também como Staphylococcus
aureus resistente a oxacilina (ORSA). Já os estafilicocos coagulase
negativos resistentes a meticilina (oxacilina) são denominados MR-CoNS, que
significa “Staphylococcus sp coagulase-negativa
resistente a meticilina (oxacilina)” (ROSSI
et al., 2005).
O mecanismo de resistência das cepas MRSA pode ser dividido
em resistência Clássica e resistência Borderline. A expressão clássica se
subdivide em homogênea quando todas as colônias expressam resistência a
oxacilina e heterogênea onde somente uma fração das colônias são resistentes a
oxacilina, mesmo estando presente o gene mecA.
Nas colônias heterogêneas pode haver dificuldade na interpretação do teste de
susceptibilidade a antimicrobianos (TSA). Por este motivo o TSA deve ser
padronizado com tempo mínimo de incubação de 24 horas, temperatura de 30 a 35
ºC e com ágar Müeller Hinton acrescido de cloreto de sódio a 2%. Na resistência
Borderline, um tipo menos comum de resistência a oxacilina, o gene mecA não esta presente e o mecanismo de
resistência nesses isolados pode ser devido a hiperprodução de b-lactamases tipo A com hidrolise
parcial do anel b-lactâmico das penicilinas (bordeline oxacillin-resistant S. aureus, BORSA) ou por modificação
nas PBPs 1, 2, e 4 (modified
penicillin-binding protein S. aureus, MODSA) (ROSSI et al., 2005).
As cepas MRSA são divididas atualmente em cepas CA-MRSA e
HA-MRSA, sendo a primeira isolada, principalmente, da comunidade e a segunda
prevalente em amostras nosocomiais. Muito embora o mecanismo de resistência à
meticilina (oxacilina) para as linhagens Staphylococcus
aureus esteja ligada as proteínas de ligação a penicilina (PBPs) produzidas
em quatro tipos diferentes, PBP1 a PBP4, as cepas MRSA expressam uma nova
proteína, a PBP2a ou PBP2’. Sabe-se que existe uma diferença genética entre
linhagens CA-MRSA e HA-MRSA. O gene mecA,
que codifica a PBP2a conferindo baixa afinidade para os
antibióticos b-lactâmicos, é carreado por um elemento genético
específico, elemento móvel (staphylococcal cassette chromosome, SCC). Existem
cinco tipos distintos de SCCmec: I,
II, III, IV e V. Os HA-MRSA expressam os três primeiros, que se diferenciam no
tamanho de sua composição genética, enquanto os CA-MRSA expressam principalmente
o IV e V. Os SCCmec
permitem a integração de transposons e plasmídeos no cassete cromossômico.
Assim, genes de resistência a eritromicina, espectinomicina, tetraciclina,
canamicina já foram encontrados. Genes recombinantes (genes ccr) que estão diretamente envolvidos na
transferencia do elemento SCCmec entre
cepas bacterianas também foram identificados. O SCCmec IV é pequeno e pode perder genes de resistência a vários
antibióticos não-beta-lactâmicos. Este genótipo e a suscetibilidade tanto a
clindamicina como a fluoroquinolonas os distinguem do grupo MRSA nosocomial
(Ricardo 2004; Lopes 2005).
Os CA-MRSA são bastante diferentes geneticamente dos
HA-MRSA. Contudo sua ampla distribuição parece não estar relacionada a carga
genética, mas sim ao tipo de SCCmec
que carregam em seu cromossomo. O SCCmec IV pode ser carregado por outros Staphlococcus além do Staphylococcus aureus, por exemplo o Staphylococus epidermidis, e parece
estar sendo amplamente disseminado entre indivíduos saudáveis além de poder ter
convertido Staphylococcus aureus
comensais da microbiota normal em CA-MRSA (Oliveira, 2004).
A oxacilina é a droga representante dos compostos penicilina-penicilinase resistente (PPR).
O mecanismo de resistência está relacionado à alteração de proteínas ligadoras
de penicilina (PBP) codificadas pelo gene mecA
e sem relação com a produção de beta-lactamases. Quando uma cepa de Staphylococcus spp apresenta resistência a oxacilina deve ser considerada
resistente também a todo o grupo PPR, ou seja: meticilina, nafcilina,
cloxacilina e dicloxacilina. Cepas MRSA clássicas apresentam, usualmente,
resistência a outros antimicrobianos indicados para o tratamento das infecções
causadas por este patógeno como a clindamicina, eritromicina, tetraciclina e
apesar de menos freqüente gentamicina e sulfametoxazol/ trimetroprim (ROSSI et
al., 2005).
O teste de sensibilidade a
antibióticos deve ser realizado para o tratamento quando estas drogas forem os
antimicrobianos de escolha. Além dos MRSA e MR-CoNS são isolados frequentemente
cepas de Staphylococcus spp com
sensibilidade intermediária aos glicopeptideos
“Glycopeptide Intermediate
Staphylococcus aureus (GISA)”, e muito raramente os resistentes a
vancomicina Staphylococcus aureus
resistente a vancomicina (“VRSA – vancomycin
Resistant Staphylococcus aureus”). Outro grupo de resistência não
menos importante é o grupo Staphylococcus
spp MLSB ou seja, resistente ao
grupo MLSB. O grupo MLSB possui os seguintes antibióticos: macrolídeos
(eritromicina, claritromicina, azitromicina), lincosamidas (clindamicina,
lincomicina) e estreptogramina B (quinupristina, pristinimicina) (ROSSI et al.,
2005).
Essas classes de drogas são quimicamente distintas, mas
apresentam ação similar e atuam na ligação do ribossomo com inibição de síntese
protéica. Este tipo de resistência, MLS,
é particularmente importante para cepas de Staphylococcus
spp oxacilina resistentes, pois as
lincosamidas (clindamicina) e os macrolidios (eritromicina) podem ser drogas de
escolha para o tratamento de infecções por estas cepas. A resistência de Staphylococcus aureus ao grupo MLSB é conhecida desde a década de cinqüenta, logo
que a eritromicina começou a ser usada na terapia antimicrobiana. Apesar da
evolução dos macrolideos nos anos 90 com a criação de moléculas semi-sintéticas
com a melhora da farmacocinética e tolerabilidade pelos pacientes, a crescente
resistência aos macrolídios limita o uso desta classe de antibióticos (ROSSI et
al., 2005).
3 - Conclusão
Desde os primórdios, a população vem enfrentando
microrganismos que os levavam a morte. Os primeiros relatos datam mais de três
mil anos e através destes acontecimentos, o ser humano foi desenvolvendo
estratégias para combater estas patologias. Os estudos sobre o comportamento de
bactérias patogênicas, tanto em seus fatores de crescimento quanto metabolismo,
ainda é intenso. Apesar do surgimento de vacinas e antimicrobianos
eficazes, os microorganismos continuam ganhando a batalha na guerra contra as
infecções. Estes ainda acarretam a expressiva morbimortalidade, especialmente
em países em desenvolvimento. Um dos principais motivos para esta situação é o
surgimento e a disseminação da resistência microbiana, que tende a aumentar com
o uso indiscriminado de antibióticos (WHANNMACHER, 2004).
Enquanto a maioria das pesquisas se concentra na produção de novos
compostos antimicrobianos, algumas estudam paralelamente fatores da vida
moderna que podem induzir o crescimento e resistência de cepas patogênicas.
O Staphylococcus
aureus é uma bactéria esférica, do grupo dos cocos gram-positivos, freqüentemente
encontrada na pele e nas fossas nasais de pessoas saudáveis. A implantação da
antimicrobianoterapia, no inicio da década de 1930, com o emprego da sulfanilamida
(descoberta por Gerard Domagk em 1932), aparentemente ditava o fim das doenças
infecciosas. No entanto, no final daquela década surgiram as primeiras cepas de
S. aureus resistentes aquele quimioterápico. Desde então, o S. aureus
tem ganhado esta “batalha”, posto que novas cepas resistentes tenham
surgido a cada novo antibiótico introduzido no tratamento das patologias a ele
atribuídas. (SANTOS et al.,2007).
A família Enterobacteriaceae
talvez e SAMUNI e MERENYI, 2003). Através de processos metabólicos celulares ou
reações não enzimáticas, nitróxidos são metabolizados produzindo hidroxilaminas
ou cátion oxoamônio. A atividade antioxidante dos nitróxidos está associada com
a troca de um elétron envolvendo sua forma reduzida (hidroxilamina) e oxidada
(cátion oxoamônio) (ISRAELI et al., 2005). O par nitróxido e cátion oxoamônio
agem como uma eficiente dupla redox suportando processos catalíticos. Ao
contrário, o par nitróxido e hidroxilamina não suporta este processo catalítico
(SOULE et al., 2007).
Estudos recentes sugerem que substâncias com propriedades antioxidantes
induzem o crescimento bacteriano, por eliminarem as espécies radicalares
produzidas em seu processo metabólico, uma vez que o crescimento patogênico é
também regulado por mecanismo de feedback
negativo de seus resíduos metabólicos. Nesse sentido o presente trabalho
tem como objetivo a elucidação das possíveis propriedades terapêuticas desses
compostos sintéticos, através de experimentos laboratoriais.
